Pharmacocinétique de population de l'isavuconazole en réanimation chez les patients atteints d'aspergillose pulmonaire associées à la COVID-19 (CAPA) et simulation Monte Carlo de doses élevées

INTRODUCTION: L'isavuconazole est un agent antifongique triazole de développement récent recommandé comme traitement de première ligne pour l'aspergillose pulmonaire invasive. Avec l'avènement de la pandémie de COVID-19, des cas d'aspergillose pulmonaire associée à la COVID-19 (CAPA) ont été décrits avec une prévalence allant de 5 à 30%. Nous avons développé et validé un modèle pharmacocinétique de population (PKpop) des concentrations plasmatiques d'isavuconazole chez les patients hospitalisés en unités de soins intensifs et réanimation atteints de CAPA MATÉRIELS ET MÉTHODES: La modélisation non linéaire à effets mixtes à l'aide du logiciel Monolix a été utilisé pour l'analyse pharmacocinétique de 65 concentrations plasmatiques minimales provenant de 18 patients. Les paramètres pharmacocinétiques ont été estimés au mieux avec un modèle à un compartiment. A partir du modèle validé des simulations de hautes posologies ont été évaluées par des simulations de Monte carlo. RÉSULTATS: La moyenne des concentrations plasmatiques d'isavuconazole était de 1,87 [1,29-2,25] mg/L malgré une dose d'attaque prolongée (72 h pour un tiers des patients) et une dose d'entretien moyenne de 300 mg par jour. La modélisation pharmacocinétique a montré que le traitement d'épuration extra-rénal (EER) était significativement associé à une sous exposition, expliquant une partie de la variabilité de la clairance. Les simulations de Monte Carlo ont suggéré que le schéma posologique recommandé ne permettait pas d'atteindre la valeur minimale cible de 2 mg/L en temps voulu (72 h). CONCLUSION: Il s'agit du premier modèle pharmacocinétique populationnel sur l'isavuconazole développé pour les patients en soins intensifs atteints de CAPA, qui souligne la nécessité d'une surveillance thérapeutique de l'isavuconazole, notamment pour les patients sous EER. Aucun lien d'intérêt