Relation concentration-tolérance du lopinavir/ritonavir dans le traitement des COVID-19 sévères

INTRODUCTION: Malgré les incertitudes sur son efficacité, le lopinavir-ritonavir (LPV/r) a été utilisé pour le traitement des COVID-19 sévères. Ses effets indésirables étant connus pour être fréquents et dose-dépendants lors du traitement du VIH, le but fut de réaliser un suivi étroit incluant des dosages sanguins. MATÉRIELS ET MÉTHODES: De mars à juin, le référentiel thérapeutique du CHU positionnait le LPV/r comme une possibilité thérapeutique en cas de pneumopathie sévère (O(2) > 3 L/min) avant le 12(e) jour d’évolution chez les patients non en fin de vie, en l’absence de contre-indication et d’interaction médicamenteuse importante. La posologie était 400/100 mg bid pendant 10 à 14 j adaptée à un dosage à j3 avec vallée (H0) et pic (H4). Ce dosage était réalisé par LC-MS/MS selon un protocole développé par le laboratoire de pharmacologie et validé conformément aux normes d’accréditation ISO15189. Les valeurs cibles étaient celles recommandées pour le VIH : 1000–8000 ng/mL à H0 et 9000–14 000 ng/mL à H4. Afin d’évaluer les pratiques, les dossiers pour lesquels un dosage de LPV/r était réalisé furent analysés. RÉSULTATS: Sur les 69 patients traités par LPV/r pendant cette période, 39 dosages furent réalisés chez 21 patients hospitalisés. L’âge moyen était de 64 ans, 11 (52 %) étaient des femmes, l’IMC médian de 27 kg/m(2) (33 % de surpoids, 33 % d’obésité). Au moment du dosage, le débit médian d’O(2) était de 4 L/min, 10 (47 %) avaient une atteinte scanographique sévère ou étendue, 2 patients étaient en réanimation, et la CRP moyenne était de 59 mg/L [5 ; 234]. Le LPV/r était débuté en moyenne à j8 du début des symptômes, en comprimés pour 16 patients (76 %), en sirop pour 5 (24 %). Les posologies reçues étaient 400/100 mg bid pour 12 patients (57 %), 200/50 mg bid pour 5 (23 %) et une posologie intermédiaire pour 4 (19 %). À 400/100 mg bid, 12/12 patients étaient sur-dosés, avec un H0 moyen à 18 154 ng/mL et un H4 moyen à 21 250 ng/mL, 5 ont eu un 2(e) dosage : après réduction de moitié de la posologie 2 étaient bien dosés et 1 restait sur-dosé (H0 à 13 000 ng/mL), sans modification de posologie 2 étaient bien dosés. À 200/50 mg bid, 4/5 patients étaient sur-dosés mais avec un H0 moyen à 9401 ng/mL avoisinant la normale haute et 1/5 était bien dosé. À dose intermédiaire, 2/4 patients étaient sur-dosés avec un H0 moyen à 22 736 ng/mL, 1/4 était bien dosé et 1/4 était sous-dosé. Sur 18 patients sur-dosés, 7 (39 %) avaient de la diarrhée et 2 (11 %) développaient une cytolyse (jusqu’à 5 fois la normale). Dix-sept patients (80 %) ont reçu la durée totale du traitement, aucun traitement ne fut arrêté pour effet secondaire, 2 (9,5 %) sont décédés dont un en cours de traitement. CONCLUSION: Réduire les effets indésirables du traitement par LPV/r reste primordial a fortiori en l’absence d’efficacité démontrée. Dans la limite de petits effectifs notre série montre des surdosages constants à 400/100 mg bid, associés à des effets secondaires cliniques et biologiques, malgré un poids des patients élevé. Sauf s’il se dégageait un rationnel pour de très fortes concentrations à visée antivirale, initier le traitement à demi-dose est à considérer.